Кромвель требовал у Испании облегчения условий в торговых отношениях англичан с испанскими колониями, а также обеспечения защиты подданных Великобритании от инквизиции, которая крайне тяготела над всеми, вступавшими на испанскую территорию. Испанский посланник ответил ему, что это значило бы вырвать оба глаза у испанского короля. В Вест-Индии уже дошло до враждебных действий, потому что испанцы насильственно завладели некоторыми островами, на которых раньше поселились англичане, причем оправданием такого захвата служила лишь пресловутая разграничительная линия, которой папа Александр VI поделил некогда весь мир между Португалией и Испанией. Английская экспедиция, вышедшая в море в декабре 1654 года, отвоевала у испанцев Ямайку (1655 г.), но была отбита от Испаньолы. Испанское правительство приняло ответные меры, наложив эмбарго на английские суда, находившиеся в испанских портах. За этим не замедлило последовать формальное объявление войны. Для победы над Испанией, которую Кромвель считал, возвращаясь к политическим взглядам Елизаветы, естественным, роковым врагом Англии, он вошел в соглашение с французским кабинетом, возглавляемым Мазарини. Этот союз был освящен помощью, которую Кромвель мог оказать вальденсам в Пьемонте, через Францию.