Первым бежал туда (в 1561 г.) князь Андрей Михайлович Курбский – герой казанской осады, один из способнейших русских воевод и один из самых образованных русских людей того времени. Русского изменника приняли в Литве ласково и наградили богатыми поместьями. Он решился даже вступить с Иоанном в переписку и стал защищать боярство перед царем, объясняя его заслуги. Он старался доказать, что только их трудами и было сделано все, чем царствование Иоанна было прославлено. Иоанн – также весьма начитанный и превосходно знакомый с Св. Писанием – отвечал на письма Курбского и в своих посланиях к нему доказывал, что Самим Богом призван и поставлен для обуздания боярского своеволия и для утверждения неограниченной державной власти. Но, в сущности, бегство Курбского и его укоризненные письма оказали на Иоанна самое пагубное влияние: в нем окончательно укоренилась мысль о том, что он не может доверять никому из окружающих, что все бояре готовы изменить ему, что все они в заговоре и сношениях с изменником Курбским.

Это настроение дало повод вновь пробудиться в сердце Иоанна врожденной жестокости. Он перестал сдерживать порывы своей горячей, страстной натуры, поддался ее ужасным влечениям и всю дальнейшую жизнь свою построил на необходимости разоблачать мнимую измену на Руси с такой настойчивостью и свирепостью, которая невольно заставляет предполагать, что у Иоанна бывали временные приступы исступления и умственного помрачения. Под влиянием этого мрачного настроения Иоанн окружил себя многочисленной вооруженной стражей и уехал из Москвы в Александровскую слободу, где построил себе большой дворец, а саму слободу укрепил и окружил валами и рвами. Начались нескончаемые розыски, опалы и казни, которым часто подвергались люди совершенно невинные, по доносу или только по подозрению. Иногда страдали целые семьи без различия возраста и пола, а в 1570 году даже и все население Новгорода было подвергнуто неслыханным мучениям и страшному избиению ни в чем неповинных граждан. Все эти ужасы поколебали те добрые и прекрасные начинания, которыми так богато было первое десятилетие царствования Иоанна.

Разумеется, что при таких условиях внутренней жизни государства, и внешняя политика его не могла следовать прежним путем успехов и удач. К тому же, во главе Польского государства встал знаменитый полководец того времени, воевода трансильванский, Стефан Баторий, избранный сеймом польским королем после смерти бездетного Сигизмунда Августа. Иоанн вскоре понял, что вынужден вести борьбу одновременно со Швецией, принявшей Эстляндию под свое покровительство, и с Польшей, защищавшей Лифляндию. Эта борьба оказалась ему тем более непосильной, что и польское, и шведское войска были устроены значительно лучше русского войска, а во главе обоих войск стояли талантливые полководцы – Стефан Баторий и Делагарди.