После всех этих весьма важных внутренних преобразований Иоанн обратился к делам внешним, которые давно уже занимали его внимание. Прежде всего он решил покончить с Казанским царством, которое вместе с Крымской ордой наносило большой вред Московскому государству, препятствовало его распространению на Восток и причиняло неисчислимые беды волжской торговле. Для покорения Казани потребовалось два похода. Первый в 1550 году закончился основанием на Волге мощного опорного пункта во вновь построенном небольшом городке, Свияжске, на нагорной стороне Волги. Второй поход (1552 г.), в котором участвовали 150 000 войска при весьма сильной артиллерии, закончился взятием Казани, против которой велась осада по всем правилам, с подкопами и минами. Однако осада была весьма продолжительная, так как казанцы защищались упорно. Помимо этого русскому войску приходилось постоянно отражать нападения со стороны волжских племен (чувашей, черемисов и мордвы), подвластных казанским царям. Наконец, в стенах города были пробиты проломы и русское войско устремилось через них на штурм. Казанцы отчаянно бились и резались в городе, потом вышли за город, в открытое поле, и все пали в битве. Затем Иоанн въехал в город как победитель, и сам назначил в нем места для постройки первых православных храмов.