Весьма серьезные политические замешательства воспрепятствовали Карлу V привести Вормсский эдикт в исполнение, в общем применении его к Германии. В 1516 году Нойонский договор прекратил на время столкновения между испанцами и французами в Италии. Но соперничество молодых монархов способствовало тому, что мир оказался непрочным и война разгорелась вновь в 1521 году. Император требовал, чтобы французы очистили занятые ими имперские ленные города, Милан и Геную, отказались бы от своих притязаний на Неаполь и от ленных прав на Артуа и Фландрию, а также уступили бы герцогство Бургундию, которым следовало по праву владеть императору Карлу V, как потомку древних герцогов Бургундских. Военное счастье оказалось на стороне императора Карла V. Главным театром войны, весьма естественно, была Северная Италия. Здесь французы вынуждены были уступить Милан, а затем потерпели поражение при Бикокке. В том же году вступил на престол папа Адриан, который, в противоположность своим предшественникам, уже потому поддерживал германского императора, что ожидал от него подавления новой ереси. С другой стороны, важным союзником Карла V явился один из первых вассалов французского короля герцог Карл Бурбонский. Причины чисто личного и финансового свойства привели к разрыву между королем и этим магнатом, человеком, не только весьма богатым и могущественным, но и весьма способным. После смерти супруги своей он увидел себя впутанным в процесс, который грозил ему утратой большей части его владений, в связи с чем и обратился за защитой к королю английскому и к императору германскому, которые, при помощи герцога Бурбонского, могли надеяться на возможность вести войну в пределах самой Франции. Честолюбивый Генрих VIII даже мечтал уже о властвовании над обеими странами, как властвовали некогда Плантагенеты . Однако Франциск I заподозрил герцога в сношении с врагами Франции, а герцог еще не успел подготовиться к открытому восстанию, и едва сам мог спастись, а от его двух герцогств, двух княжеств, четырех графств, двух виконтств и семи баронств ему остался только его добрый меч, который он теперь и принес на службу императору, вынужденному ради своих интересов, отстаивать и его собственные.

Ландскнехты Карла V во время его первой войны против Франциска I. Гравюра на дереве работы Шеффелина, 1520 г.